Der Duft weht von belebten Straßenrändern, zerbrochenen Fleischschränken und grausigen Tatorten; Es ist der charakteristische Gestank von verfaultem Fleisch. Trotz seines faulen Aromas kann die chemische Verbindung einen wichtigen Zweck im lebenden menschlichen Körper erfüllen, wie neue Forschungsergebnisse belegen.
Die als Putrescin bekannte Verbindung betätigt einen Schalter in bestimmten Immunzellen, der ihnen hilft, totes Gewebe im Körper zu verschlingen. Dies geht aus einer neuen Studie hervor, die online am 30. Januar in der Zeitschrift Cell Metabolism veröffentlicht wurde. Dies könnte wiederum dazu beitragen, dass der Körper Herzkrankheiten abwehrt.
Die Autoren untersuchten sowohl menschliche als auch Mauszellen sowie lebende Mäuse, um herauszufinden, wie diese leichenknirschenden Immunzellen, Makrophagen genannt, Putrescin aus den verdauten Überresten herstellen, die in ihren Bäuchen herumwirbeln.
Wenn ihr Putrescinvorrat knapp wird, haben Makrophagen Schwierigkeiten, zusätzliche Zellen zu verbrauchen, und Leichen können sich ansammeln, abbauen und schädliche Substanzen in den Körper sickern. Abgestorbene Gewebe, aus denen giftige Substanzen austreten, können Entzündungen auslösen und zu Krankheiten wie Arteriosklerose beitragen, bei denen sich Fettplaques in den Arterien ansammeln und platzen und Herzinfarkte oder Schlaganfälle auslösen können.
Diese undichten, "nekrotischen" Zellen sind "wirklich ein Kennzeichen dessen, was relativ gutartige athersklerotische Läsionen von solchen unterscheidet, die Krankheiten verursachen", so die leitende Autorin Dr. Ira Tabas, Professorin für Pathologie und Zellbiologie am Vagelos College of Physicians and Surgeons der Columbia University. erzählte Live Science. Putrescine ist nur ein Mitglied des Housekeeping-Teams des Körpers, aber das Verständnis seiner Rolle bei der Zellreinigung könnte Ärzten eines Tages helfen, Arteriosklerose und viele andere Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen und Krebs zu behandeln, fügte Tabas hinzu.
"Die Fähigkeit von Makrophagen, mehrere tote Zellen zu essen, ist sehr, sehr wichtig, um diese Probleme zu vermeiden", sagte er. Schätzungsweise Milliarden, wenn nicht Billionen, Zellen sterben jeden Tag in unserem Körper ab, was die Reinigung von Leichen zu einem absolut kritischen Bestandteil unserer täglichen Gesundheit macht. "Die Grundlage dieser Studie war es, herauszufinden, was passiert, nachdem die erste tote Zelle gegessen wurde", sagte Tabas.
Ein Buffet mit Leichen
Der Prozess der Entfernung toter Zellen aus dem Körper wird Efferozytose genannt, ein Begriff, der sich aus dem lateinischen Ausdruck "ins Grab tragen" ableitet, wie aus einer Erklärung hervorgeht, die die neue Studie beschreibt. Makrophagen zeichnen sich durch die Aufnahme und Verdauung von Zellkörper aus. Andere Zellen helfen bei Bedarf dabei, sterbendes und krankes Gewebe zu entfernen, aber Makrophagen verschlingen ihren Lebensunterhalt mit Zelltrümmern.
Ein einzelner Makrophagen muss oft Dutzende von Zellen entfernen, wenn nicht sogar mehr, um einen reibungslosen Ablauf der Efferozytose zu gewährleisten, sagte Dr. Nicholas Leeper, Professor für Gefäßchirurgie an der Stanford University School of Medicine, der nicht an der Studie beteiligt war. Aber niemand wusste, wie ein einzelner Makrophagen eine solche Arbeitsbelastung aufnehmen konnte. "Es war schon immer ein Rätsel", sagte er.
Das Aufdecken dieses Rätsels könnte für die Behandlung von Menschen mit Arteriosklerose von entscheidender Bedeutung sein, sagte Leeper gegenüber Live Science. Es gibt Hinweise darauf, dass die Efferozytose in erkrankten Arterien defekt ist und die Plaques nach einer Überprüfung in der Zeitschrift Circulation aus dem Jahr 2017 instabil und undicht werden. Sobald eine Plaque platzt, platzen Proteine, die innerhalb der Struktur gebunden sind, heraus und signalisieren einer Armee von Blutplättchen, sich an der Stelle zu sammeln. Die Blutplättchen nehmen den Bruch als eine Wunde wahr, die gerinnen muss, aber tatsächlich verstopfen die Blutplättchen selbst die Arterie, was zu Schlaganfall, Herzinfarkt oder plötzlichem Herzstillstand führt, sagte Tabas.
"Es ist der Thrombozytenstopfen, der uns einlädt", bemerkte Tabas. Die Wiederherstellung eines gesunden Niveaus der Efferozytose könnte theoretisch den Tod von Gewebe und Plaquebruch verhindern, aber die Wissenschaftler müssen zunächst verstehen, wie voll funktionsfähig Makrophagen so viele Zellen verbrauchen.
Also organisierten Tabas und seine Kollegen eine Dinnerparty für menschliche Makrophagen mit einem Buffet mit toten Zellen.
Um eine Mahlzeit zu sich zu nehmen, verwenden Makrophagen ein Protein namens Rac1, um drahtige Filamente aufzubauen, die sich von ihrem Zellkörper aus erstrecken. Die Filamente klammern sich an zelluläre Leichen und spulen sie in den Makrophagen ein, wo die verstorbenen Zellen dann in ihre Bestandteile zerlegt werden. Während des Verzehrs dieses Snacks verdaut der Makrophagen auch einige seiner eigenen Rac1-Proteine. Das verbleibende Rac1 muss revitalisiert werden, bevor der Makrophagen eine weitere Mahlzeit zu sich nehmen kann, stellte das Team fest - aber zuerst benötigt die Zelle etwas, um ihren Appetit anzuregen.
Es stellt sich heraus, dass die erste Mahlzeit, die von einem Makrophagen verschlungen wird, die Zelle dazu anspornt, immer mehr zu essen. Proteine in den toten Zellen werden in einzelne Aminosäuren zerlegt, darunter eine, die als Arginin bezeichnet wird. Ein Enzym nimmt das Arginin auf, wandelt es in ein Molekül namens Ornithin um und gibt dieses Produkt an ein zweites Enzym weiter. Ornithin wird in Putrescin umgewandelt, was wiederum eine Kettenreaktion auslöst, die alle verbleibenden Rac1 dazu bringt, schneller als zuvor in den Overdrive-Modus zu wechseln und Filamente aufzubauen. Das hochgefahrene Rac1 ermöglicht es dem Makrophagen, nach mehr Nahrung zu suchen.
Hungrige Makrophagen nutzen
Das Team versuchte, die Produktion von Putrescin in menschlichen und Maus-Makrophagen zu blockieren, und stellte fest, dass die Zellen nicht mehr mehrere Mahlzeiten in einer Sitzung zu sich nehmen konnten. Die Forscher fragten sich, wie niedrige Putrescinspiegel zur Atherosklerose beitragen könnten. In einem Mausmodell der Krankheit stellte das Team fest, dass Tieren mit fortgeschrittenen Symptomen eine Schlüsselkomponente in der Putrescin-Produktionslinie fehlte: das Enzym, das Arginin in Ornithin umwandelt, bekannt als Arginase-1.
Bei dem Versuch, die Tiere zu behandeln, fügte das Team dem Trinkwasser der Tiere niedrige Dosen Putrescin direkt hinzu. (Wenn die superstinkende Verbindung aufgelöst und in niedrigen Dosen abgegeben wird, gibt sie keinen anstößigen Geruch mehr ab.) Nach der Behandlung schienen die Mausmakrophagen Zellen effizienter zu verbrauchen, und die Plaques der Tiere begannen zu schrumpfen.
Um die Punkte von Mäusen mit Menschen zu verbinden, untersuchte das Team auch Makrophagen von Menschen mit früher und fortgeschrittener Atherosklerose und stellte ein ähnliches Muster fest: Makrophagen von Menschen mit fortgeschrittener Krankheit wurden mit weniger Arginase-1 ausgestattet. Angesichts der Tatsache, dass die Bildung von Putrescin bei Mäusen und Menschen theoretisch sehr ähnlich funktioniert, könnten Behandlungen, die diese Bildung manipulieren, Atherosklerose behandeln.
"Ich würde Putrescin nicht als Behandlung verwenden", sagte Tabas. Es könnten jedoch auch andere Therapien entwickelt werden, um die Efferozytose auf andere Weise zu fördern. In hohen Dosen kann Putrescin für Menschen und Tiere toxisch sein und Magen-Darm-Beschwerden verursachen, sagte er. Der Hauptpunkt ist, dass Efferozytose, wenn sie sich richtig entfaltet, dazu beiträgt, die menschliche Gesundheit zu erhalten und Krankheiten vorzubeugen, sagte Tabas.
Es ist möglich, dass "man die Umwandlung von Zellen in eine Situation vorantreiben könnte, die zu mehr Efferozytose und Reparatur beschädigter Arterien führen würde", sagte Dr. Ira Goldberg, Direktor der Abteilung für Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel an der NYU Langone Health, gegenüber Live Wissenschaft in einer E-Mail. "Wichtiger ist, dass dieser Prozess wahrscheinlich dem ähnelt, der in anderen Situationen als dem Zelltod auftritt", sagte Goldberg, der nicht an der neuen Studie beteiligt war.
Untersuchungen legen beispielsweise nahe, dass die Efferozytose bei Autoimmunerkrankungen wie Lupus, bei denen sich tote Zellen in den Lymphknoten ansammeln und die Funktion der Immunzellen stören, schief geht. Krebszellen vermeiden es, von Makrophagen gefressen zu werden, indem sie sogenannte "Iss mich nicht" -Signale aussenden. Eine verstärkte Efferozytose an Tumorstellen könnte daher als gezielte Form der Krebsbehandlung dienen. Derzeit könnte der Einblick in die Efferozytose einen "großen Fortschritt" bei der Behandlung von Herzerkrankungen bedeuten, sagte Leeper.
"Die Bedeutung eines mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbundenen Signalwegs kann nicht genug betont werden. Grundsätzlich leiden alle Erwachsenen in der westlichen Welt an Atherosklerose", sagte Leeper. Die Pest kann sich bereits in der Jugend entwickeln, sagte er. Leeper selbst hat kürzlich ein Medikament entwickelt, das Makrophagen hilft, sterbende Zellen bei Mäusen mit Atherosklerose zu erkennen und zu essen. Während Wissenschaftler weiterhin die verschiedenen chemischen Reaktionen aufdecken, die an der Efferozytose beteiligt sind, können Arzneimittelentwickler lernen, den Prozess durch verschiedene Therapien zu fördern.
Leeper sagte, dass die Forschungslinie eines Tages zu Behandlungen führen könnte, um "mehrere der besten Killer der Welt" anzusprechen.
